NHIỄM VIRUT VIÊM GAN B KHI NÀO ĐIỀU TRỊ

Khi nào cần dùng thuốc?

Chọn lựa thuốc gì?

Khi nào ngưng điều trị?

1. Khi nào thì cần dùng thuốc:

Nếu bạn cầm trên tay kết quả xét nghiệm HbSAg dương tính thì bạn sẽ hỏi: vậy tôi có phải dùng thuốc điều trị viêm gan B không?

Thực tế, người bị nhiễm virus viêm gan B (HBV) ( có HbSAg dương tính) thường lo lắng về tình trạng bệnh và băn khoăn không biết nên dùng thuốc hay không. Nếu dùng thì dùng như thế nào? Để trả lời câu hỏi này chúng ta hãy xem 4 trường hợp được phân tích sau đây:

1.1.Trường hợp 1:

- Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus và có kháng nguyên nội sinh HBeAg (+) ( kháng nguyên lõi) chứng tỏ virut đang sinh sôi.

- Có dấu hiệu lâm sàng viêm gan B rõ (vàng mắt, vàng da, mệt mỏi chán ăn; enzym gan  ALT-alanin aminotranferase tăng gấp 2 lần trở lên. Đây là trường hợp  cần phải  dùng thuốc.

1.2.Trường hợp 2:

- Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus nhưng HBeAg(-) chứng tỏ không có dấu hiệu virus sinh sôi;

- Không có dấu hiệu lâm sàng rõ. Đây là trường hợp người lành mang mầm bệnh, không dùng thuốc.

1.3. Trường hợp 3:

- Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus và HBeAg(+) chứng tỏ virut đang sinh sôi, nhưng không có dấu hiệu lâm sàng. Đây là trường hợp người "dung nạp được miễn dịch" cũng chưa cần dùng thuốc. Nhưng trường hợp này có nguy cơ cao, virut có thể tái kích hoạt gây bệnh nên cần theo dõi, nếu thấy xuất hiện các biểu hiện lâm sàng thì khám ngay để kịp thời dùng thuốc.

1.4.Trường hợp 4:

- Có kháng nguyên bề mặt HBsAg (+) chứng tỏ có virus; HBeAg (-) chứng tỏ không có dấu hiệu virus sinh sôi, nhưng lại có dấu hiệu lâm sàng. Đây là trường hợp người bệnh đã từng bị viêm gan B mạn, virus từng kích hoạt âm thầm, sau đó ngừng kích hoạt gọi là người viêm gan B không hoạt tính; chưa cần dùng thuốc kháng virus (vì virus chưa tái sinh sôi, chưa thực sự tái kích hoạt, dùng sẽ không có lợi). Tuy nhiên phải theo dõi chặt chẽ: khám lâm sàng, có thể dùng thuốc hỗ trợ gan và giảm triệu chứng, xét nghiệm định kỳ, khi cần thiết phải can thiệp ngay.

2. Lựa chọ thuốc nào để điều trị:

Đã có những tiến bộ lớn  về bệnh viêm gan B  từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tự nhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc kháng virus. REVEAL, một nghiên cứu dài hơn một thập niên về vài ngàn bệnh nhân viêm gan virus B với kháng nguyên bề mặt (HBsAg) dương tính ở người trưởng thành Đài Loan, đã chứng minh rằng mức độ HBV DNA ban đầu ở những người mang HBsAg trong độ tuổi từ 30-65 tuổi có liên quan trực tiếp đến khả năng phát triển ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát và xơ gan 10 năm sau, các nghiên cứu khác  đã đi đến kết luận tương tự . Về vấn đề điều trị, nó đã được chứng minh rằng ức chế virus lâu dài làm giảm tỷ lệ các kết cục xấu lâm sàng , đặc biệt là ở bệnh nhân xơ hóa tiến triển . Điều  quan trọng chắc chắn cho rằng việc tiếp tục ức chế virus vẫn có lợi cho dù sự xuất hiện đề kháng làm giảm giá trị điều trị.

Những nghiên cứu diễn tiến tự nhiên và điều trị lâm sàng này đã dẫn đến xuất hiện một khái niệm đơn giản nhưng sâu sắc là "hai vấn đề song hành " của điều trị viêm gan B : sự sử dụng lâu dài thuốc ức chế virus và việc tránh xuất hiện đề kháng. Nguyên lý  phù hợp là với sự ức chế virus hoàn toàn tạo nên lợi ích lâm sàng tối đa, và lượng virus trong máu còn sót lại tại các thời điểm trong khi điều trị với một số thuốc kháng virs bằng đường uống  đã được chứng minh làm tăng nguy cơ đề kháng với điều trị, và điều này có khả năng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Sự phát triển của ngành Y tế cùng như ngành bào chế dược phấm điều trị đối với virus viêm gan B (HBV) ngày càng tốt để đạt được mục tiêu kép là ức chế virus lâu dài và tránh sự đề kháng trong phần lớn các bệnh nhân. Tính sẵn có hiện tại của 4 chất tương tự Nucleos(t)ide, với những chất khác, cùng với Interferon tiêu chuẩn và Peginterferon, cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng nhiều lựa chọn điều trị cho bệnh nhân của họ. Tuy nhiên, khoảng rộng các lựa chọn điều trị này tạo ra thách thức đối với bác sĩ lâm sàng, người phải lựa chọn thuốc điều trị thích hợp cho bệnh nhân. Quyết định điều trị ban đầu liên quan đến sự lựa chọn giữa một chế độ Interferon alfa chuẩn đã được công nhận hoặc thuốc bằng đường uống được chấp thuận. Thách thức đầu tiên để điều trị một bệnh nhân viêm gan B mãn là thuốc nào được lựa chọn. Các thuốc được công nhận tại Hoa Kỳ cho HBV có thể được phân thành 2 nhóm, điều trị Interferon alfa chuẩn và điều trị bằng các Nucleos(t)ide uống như bên dưới:

· Interferons

o Interferon alfa-2b

o Peginterferon alfa-2a

· Nucleos (t) ide

o Adefovir

o entecavir

o Lamivudine

o Telbivudine

3. Hướng dẫn cho việc lựa chọn đơn trị liệu ban đầu

Hiện nay các tiêu chuẩn lựa chọn thuốc nào để sử dụng cho những bệnh nhân viêm gan B mạn nên tập trung vào việc đạt được sự ức chế virus nhanh chóng, mạnh mẽ  với ít nguy cơ đề kháng. Với các tiêu chí được quan tâm này, cả hai hướng dẫn AASLD và bảng hướng dẫn chuyên sâu đều cho rằng Lamivudine đơn trị liệu nên tránh dùng như là một chế độ điều trị đầu tiên.

Những trường hợp ngoại lệ có thể sử dụng lamivudine như là  dự phòng chống lại sự tái hoạt động của virus ở những người HBsAg không hoạt động mà nhận hóa trị, hoặc trong ba tháng cuối của thai kỳ - thời điểm mà ghi nhận theo dõi an toàn của nó được biện minh cho việc sử dụng này để ngăn ngừa lây truyền chu sinh. Tuy nhiên, trong thai kỳ nhà lâm sàng nên biết rằng cả telbivudine và tenofovir là thuốc nhóm B, do đó khả năng chấp nhận là tương đương.

Hai thuốc uống được liệt kê trong các hướng dẫn AASLD như là những lựa chọn ưu tiên đầu tiên với việc bổ sung Peginterferon alfa-2a- mà chính nó vẫn còn là một phương pháp tiếp cận đầu tiên cho cả các bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính, là Entecavir và Adefovir.   Tenofovir đem lại một tỉ lệ ức chế virus cao hơn nhiều so với Adefovir trong những thử nghiệm 1 năm quan trọng,  nên Adefovir như là một chất Nucleotide tương tự được ưu tiên sử dụng cho điều trị lần đầu.

Telbivudine không được khuyến cáo như là một loại thuốc đầu tiên trong các hướng dẫn của AASLD gần đây nhất. Nó có hoạt tính chống virus tiềm năng với liều đã được phê duyệt là 600 mg / ngày và ít nguy cơ đề kháng, tốt nhất cho những bệnh nhân đạt được HBV DNA không thể phát hiện ở 24 tuần.   Nếu Telbivudine được chọn là liệu pháp ban đầu, thì mức HBV DNA nên được theo dõi cẩn thận, và nên có sự cân nhắc nhiều về việc thay đổi trong kế hoạch điều trị nếu có virus trong máu được phát hiện tại tuần 24.

4. Khi nào ngừng dùng thuốc?

4.1.Nguyên tắc:

Tải lượng HBV càng cao (số lượng bản sao HBVDNA/1ml máu lớn) thì nguy cơ xơ gan, ung thư gan càng lớn. Tải lượng HBV là yếu tố tiên đoán độc lập cho sự phát triển xơ gan, ung thư gan. Nồng độ ALT càng cao thì nguy cơ xơ gan, ung thư gan cũng càng lớn. Vì thế, khi điều trị viêm gan siêu vi B mạn, cần đưa HBV DNA về dưới ngưỡng và đưa ALT về mức bình thường mới ngừng thuốc. Sau khi ngưng thuốc, cần theo dõi định kỳ, kể cả người bệnh mà khi ngừng điều trị HBV DNA ở ngưỡng thấp.

Chỉ dùng thuốc khi hội đủ các tiêu chí (trường hợp 1) và ngừng điều trị  khi đạt mục đích điều trị. Ở các bệnh viện tuyến trên, thường xét nghiệm HBV DNA. Đây là chỉ số cho biết tình trạng sinh sản (nhân đôi tế bào) của virut. HBVDNA (+) chứng tỏ virut đang sinh sôi (khi điều trị HBVDNA thường giảm, lý tưởng là đạt đến mức không còn HBV DNA, nhưng trong thực tế chỉ có thể đạt được mức tối đa, tức là vẫn có thể còn HBV DNA nhưng không còn phát hiện được bằng các phương pháp thông thường). Có lúc HBV DNA chỉ giảm đến một mức nhất định.

Hiện đã có xuất hiện sự kháng thuốc, đặc biệt xuất hiện các chủng kháng thuốc đột biến gen.  Khi đã  điều trị đủ liệu trình, đạt kết quả, cho ngừng thuốc thì vẫn theo dõi định kỳ để xử lý việc bùng phát virus. Khi bị kháng thuốc, cần chấp nhận một liệu trình khác, không bi quan bỏ mặc vì có thể bộc phát nguy hiểm. Không tự ý dùng thuốc cũng như tự ý bỏ dở điều trị, tự ý kéo dài thời gian điều trị. Trong quá trình điều trị, cần khám và xét nghiệm định kỳ. Trong trường hợp  không hoặc chưa dùng thuốc (trường hợp 2- 3- 4) thì cần hiểu rõ lời dặn thầy thuốc, tự theo dõi chặt chẽ, khi cần phải khám, xét nghiệm ngay (trường hợp 3- 4).

Hiện có nhiều loại thuốc được đánh giá là có hiệu năng, nhưng khác nhau về mức đạt được hiệu quả, sự kháng thuốc, thời gian điều trị, giá cả. Khi thảo luận, người bệnh cần  nghe đủ các thông tin, trình bày nguyện vọng để thầy thuốc căn cứ vào đó và tình trạng bệnh mà chọn liệu trình thích hợp.

4.2. Khi nào ngừng điều trị kháng vi rút:

4.2.1.Bệnh nhân HBeAg- dương tính

Chuyển đổi huyết thanh xảy ra ở khoảng 10% đến 25%   bệnh nhân trong vòng 3 năm mà không cần điều trị Nucleos (t) ide. Một số yếu tố đã được tìm thấy liên quan với tỷ lệ cao hơn cho chuyển đổi huyết thanh bao gồm thời gian điều trị ngắn hơn, tuổi lớn hơn, mức HBV DNA cao hơn ở thời điểm điều trị đã ngừng lại, và việc nhiễm HBV kiểu gen C thì cao hơn so với B. Tuy nhiên , đối với hầu hết bệnh nhân viêm gan B mạn, khả năng đảo ngược lại huyết thanh là thấp. Virus tái phát và đợt kịch phát của viêm gan có thể xảy ra sau khi ngưng điều trị và có thể biểu hiện trễ lên đến 1 năm sau khi ngưng điều trị. Ở bệnh nhân xơ gan, ở những người mà việc đảo ngược lần nữa huyết thanh và tái phát với mức độ virus cao có thể thúc đẩy xơ gan mất bù.  Vì nguyên nhân này, đã có đề xuất trong một số hướng dẫn là những bệnh nhân xơ gan nên tiếp tục điều trị vô hạn định cho đến khi họ đạt được sạch HBsAg.

Các bác sĩ lâm sàng điều trị cho bệnh nhân không xơ gan, những người đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg lại phải đối mặt với những câu hỏi việc điều trị củng cố kéo dài trong bao lâu. Thêm sáu tháng sau khi điều trị chuyển đổi huyết thanh HBeAg đạt được đã trở thành một thời gian được chấp nhận rộng rãi.

Các hướng dẫn AASLD khuyên nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân được điều trị Nucleos(t)ide và ngưng  (mỗi 1-3 tháng trong 6 tháng đầu, và mỗi 3-6 tháng sau đó) và lưu ý rằng việc bắt đầu lại điều trị thường có hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh gan tiến triển ở những bệnh nhân đã không xuất hiện đề kháng.

Đối với bệnh nhân HBeAg-âm tính, có một nghịch lý quan trọng. Đó là dễ dàng hơn để đạt được HBV DNA không bị phát hiện so với  ở những bệnh nhân HBeAg dương tính vì việc bắt đầu điều trị sớm với mức HBV DNA lúc ban đầu thấp hơn. Tuy nhiên, đa số bệnh nhân HBeAg-âm tính (> 95%) tái phát nếu điều trị không được tiếp tục sau 1 năm, đưa đến việc tranh luận còn nhiều bàn cãi như là tranh luận ngưng tại thời điểm đó có nên không.  Nhiều dữ liệu khuyến khích đến từ một báo cáo gần đây của Fung và các đồng nghiệp  thực hiện trên 45 bệnh nhân HBeAg-âm tính đã ngưng Lamivudine sau 2 năm điều trị trong thời gian đó họ được kiểm tra HBV DNA nhiều lần đều âm tính bởi kỹ thuật  PCR. Tỷ lệ tái phát virus tại 24, 36, và 48 tháng sau khi ngừng điều trị là 50%, 62%, và 74%, tương ứng với từng thời gian. Vì vậy, từ một điểm sinh học làm xuất hiện các vấn đề quan trọng xảy ra ở một số bệnh nhân đã được điều trị kéo dài. Mặt khác, Hadziyannis và các cộng sự đã trình bày các kết quả của một nghiên cứu quan sát, trong đó họ theo dõi một cohort với 33 bệnh nhân HBeAg-âm tính từ một thử nghiệm quan trọng của Adefovir, những người đã ngưng thuốc sau 5 năm điều trị khi đã đạt HBV DNA âm tính.  Tất cả nhóm người này đã tái phát (có virus lại trong máu). 11 trong số 33 trường hợp đã tăng ALT và được quay trở lại điều trị. Những người còn lại, virus trong máu sạch ở một phần ba trường hợp trong vòng 18 tháng, với virus trong máu thấp bị phát hiện trong hai phần ba khác. Ở đây, rõ ràng là điều trị dài hạn đem lại những lợi ích và cơ hội cho sự chấm dứt điều trị là không phát sinh với 1 năm điều trị. Tuy nhiên, đối với nhiều bác sĩ lâm sàng và bao gồm nhiều tác giả, tỉ lệ thấp của ức chế virus lâu bền và tình trạng gia tăng tái phát theo thời gian hiện cung cấp không đủ các căn cứ để biện minh cho ngừng thường quy đối với bất kỳ nucleos(t)ide analog có sẵn ở những bệnh nhân HBeAg-âm tính ngay cả sau 5 năm điều trị.