XƠ CỨNG BÌ TOÀN THỂ

XƠ CỨNG BÌ TOÀN THỂ
( SYSTEMIC SCLEROSIS – SSc )

BS. Hoa Tấn Dũng, Bệnh viện Da liễu Trung ương Quy Hoà

1 . Đại cương:
SSc là một bệnh hệ thống mô liên kết. Những đặc trưng bao gồm: rối loạn vận mạch, xơ, teo da, mô dưới da, cơ, khớp, và cả những cơ quan nội tạng như: ống tiêu hóa, phổi, tim, thận, hệ thần kinh và rôi loạn cả về miễn dịch.
2. Sinh lý bệnh học:
- Do bị rối loạn sinh trưởng hoặc giảm quá mức sợi collagen ở da và nội tạng bởi nhiều nhân tố nội hoặc ngoại sinh bao gồm cả môi trường, dẫn đến rối loạn miễn dịch về hệ thống vận mạch của mạch máu.
- Sự thay đổi nội mô có thể dẫn đến thay đổi tầng số kích thích làm thay đổi nhiều tế bào bao gồm nguyên bào sợi, Lympho T, Macrophages, Mastocyte lần lượt bị kích hoạt làm tăng sự thay đổi các chất trong chúng: cytikines, receptor tiếp nhận và enzym hòa tan của chúng bị ức chế, những thay đổi này dễn đến thay đổi phức hợp nền ngoài tế bào bao gồm: fibronectin, proteoglycans và collagens typs I, III, V và VII. Sự giảm quá mức sợi collagens ở mô, da là sự thay đổi đặc trưng của SSc.
- Sự xơ hóa có thể gây ra bởi Profibrotic cytokines, bao gồm Tranforming tăng trưởng bê ta ( TGF- - Tranforming Growth Factor – Beta), Interleukin-4 ( IL-4), yếu tố tăng trưởng tiểu cầu( PDGF – Palatet Derived Growth Factor ) và yếu tố tăng trưởng của mô liên kết. Về sinh bệnh học của mạch máu có thể được liên kết với TGF- và PDGF, sự giảm dinh dưởng của thương tổn ở da và mạch máu cũng được cho rằng là do tự kháng thể. Sự kích hoạt của hệ thống miễn dịch là sinh lý bệnh học quan trọng nhất của SSc. Kháng thể kháng nhân kích hoạt tế bàoT sinh ra tự kháng thểvà tự kháng thể này sớm xâm nhập vào da làm sản sinh ra profibrotic cytokines, Interleukin-4 ( IL-4). Tế bào B cũng đóng góp vào sự xơ hóa do thiếu hụt CD19, thay đổi về cấu trúc nhân tế bào B.
- Những nhân tố khác như di truyền, cấu trúc mạch máu bị thương tổn, môi trường đều có liên quan đến sinh bệnh học của SSc.
Theo lý thuyết: kháng thể kháng nhân được sinh ra từ những phức hợp HLA-B8, HLA-DR5, HLA-DR3, HLA-DR52và HLA-DQB2 đều có liên quan đén SSc
3. tần suất mắc bệnh:
- Ơ Mỹ: SSc xấp xỉ 60 nam và 260 nữ bệnh nhân / 100.000 người dân / mỗi năm.
- Quốc tế: tần suất SSc khoản 2,3 – 10 / 1.000.000 người dân, bệnh hiếm gặp ở Nhật và Trung quốc.
- Tỉ lệ chết / số mắc ngày càng tăng ở Mỹ và Châu âu;
+ Tăng huyết áp động mạch phổi : tử vong 12%.
+ Xơ hóa phổi và tim: 9%.
-   Phân bố: phụ nữ da đen > phụ nữ da trắng.
-   Nữ > nam: nữ / nam = 3-6/1.
-   Sự tự giới hạn bệnh ở nam > nữ gấp 10 lần.
-   Tuổi: phụ nữ thường gặp từ 30 -40 tuổi, nam giới thì tuổi trung bình mắc bệnh cao hơn, chung cho cả 2 gới có 85% trường hợp tuổi mắc bệnh từ 20 – 60.
4. Lâm sàng:
SSc là một bệnh mà có nhiều biểu hiện khác nhau từ da đến các cơ quan và phủ tạng, bởi vậy cho nên triệu chứng lâm sàng có thể không giống nhau ở những người bệnh khác nhau. Triệu chứng bao gồm:
-   Ngứa da vùng thương tổn.
-   Hiện tượng Raynaud hoặc hiện tượng trắng các đầu ngón tay khi lạnh, kèm theo đau và có thể có xung huyết.
-   Nếu xơ cứng ở ống tiêu hóa thì có thể khó nuốt kèm theo buồn nôn, nôn mửa, chuột rút ở cơ bụng, hoặc tiêu chảy, đại tiện không tự chủ. Giảm cân do bệnh nhân ăn uống kém.
-   Có thể có cơn khó thở ngắn không thường xuyên.
-   Hồi hộp ngực nhưng không có cơn đau ngực điển hình.
-   Có thể có ho khan, tăng huyết áp, mệt mỏi.
-   Đau sưng khớp, đau cơ, hạn chế cử động( có khoảng 15% ca có đau khớp).
-   Giảm sút thể lực: 8% cas.
5. Chẩn đoán:
Theo hiệp hội thấp khớp hoa kỳ(ARA) những triệu chứng đặc trưng của SSC được chia làm 2 nhóm:
-   Nhóm triệu chứng lớn( Major) bao gồm: xơ cứng ở da cánh tay, mặt và/ hoặc cổ.
-   Nhóm triệu chứng nhỏ( Minor) gồm: xơ cứng ở đầu ngón tay ( hiện tượng Raynaud) và xơ hóa ( fibrosis) phổi.
-   SSc được chẩn đoán khi một bệnh nhân có 01 triệu chứng lớn và 02 triệu chứng nhỏ.
-   Quá trình diễn biến của xơ cứng bì trải qua 3 pha: pha 1 là pha phù   (edematous); pha 2 là pha cứng ( indurative); pha 3 là pha teo (atrophic), da trử nên dày và cứng.
6. Thể lâm sàng:
SSc được chia làm 5 nhóm:
-   Xơ cứng bì lan tỏa (diffuse): dSSc.
-   Xơ cứng bì giới hạn (limited): lSSc.
-   Chuyển dạng từ dSSc ( dSSc/lSSc): khó xác định là dSSc hay lSSc
-   Xơ cứng bì hệ thống từ xơ cứng phù (sclederma).
-   Xơ cứng bì ác tính.
Hai dạng hay gặp nhất là dSSc và lSSc.
6.1. Ngoài triệu chứng chung nêu trên thể dSSc còn có những đặc trưng riêng như:
+ Hiện tượng raynaud can thể xuất hiện trước thương tổn ở da nhiều tháng.
+ Xơ cứng da ở ngực và 2 chi.
+ Nhiều vùng da tăng và giảm sắc tố xen kẽ.
+ Mất sự đàn hồi của da.
+ Tổn thương liên quan sớm ở phổi, thận, ống tiêu hóa, tim.
+ Kẽ móng và móng bị rối loạn: giãn nở mao quản ở nếp móng và rối loạn cấu trúc móng.
+ 30% dương tính với kháng thể kháng nhân DNA.

6.2. Thể lSSc: xơ cứng ở bàn tay, mặt, chân, cánh tay với những đặc trưng sau:
+ Teo da ở cánh mũi, môi, mặt, nhìn gương mặt mất linh hoạt.
+ Giãn mạch ở da.
+ Muộn thì có xơ hóa phổi và tăng huyết áp.
+ Giãn nở mao quản ở nếp móng.
+ Nốt vôi hóa ở da.
+ 70-80% cas kháng thể kháng centromere dương tính (Anticentromere)
6.3. Xơ cứng bì hệ thống từ xơ cứng phù: là khó chẩn đoán bởi vì thương tổn chỉ có liên quan các cơ quan bên trong. Thể này thường được chẩn đoán hồi cứu sau khi mổ tử thi bệnh nhân tử vong.
6.4. Thể xơ cứng bì ác tính: hầu hất thường gặp ở đang ông lớn tuổi, bệnh nhân thường tử vong trong thời gian ngắn khi được phát hiện.
7. Chẩn đoán phân biệt:
- Hội chứng CREST.
- Hôi chứng thải mảnh ghép.
- Hội chứng Eosinophillia – Myalgia.
- Eosinophillic Fasciitis.
- Li ken hỗn hợp ( myxedermatosus).
- Li ken xơ teo.
8. Nguyên nhân: SSc là bệnh tự miễn chưa rõ về cơ chế bệnh sinh, tuy nhiên người ta tìm ra một số nhân tố thúc đẩy làm khới phát bệnh bao gồm như sau:
- Chấn thương da ( xây xướt, chấn thương, đụng dập).
- Tiếp xúc với Đi ô xýt silic (Silica) .
- Tiếp xúc với các dung môi hữu cơ: Toluene, Benzen, Xylene.
- Tiếp xúc với các Hydrrocarbone: Hexan, Vinyl chloride, Trichloro etylene.
- Nhựa epoxy.
- Phức hợp Amino acide L-5hydroxytryptophan.
- Các chất diệt côn trùng.
- Các thuốc: Bleomycin, carbidopa, pentazocine, cocain, vitamin k.
- Những dẫn xuất của phenylethylamine.
- Những chất được dùng trong điều chế mỹ phẩm: sillicone, paraffin implanst.
9. Cận lâm sàng:
9.1.Xét nghiệm:
- Vss tăng, số lượng tiểu cầu giảm.
- Tăng Gamaglobin huyết thanh.
- Thiếu máu huyết tán.
- Tăng Creatinin và Phosphokinase ở bệnh nhân có thương tổn cơ.
- Tăng Ure và Creatinin ở bệnh nhân có thương tỏn ở thận.
9.2. X – Quang:
* Lồng ngực:
- 5-10% số ca bình thường ngay cả khi có triệu chứng rối loạn về hô hấp.
- 30-60% số ca có sự xơ hóa ở phổi.
- Đôi khi có hình ảnh khuyếch tán ở phổi kiểu mảnh kính vở hay phổi tổ ong.
* Xương:
- Hầu hết số ca xương bàn tay bình thường.
- Hình ảnh vôi hóa ở các khớp.
- Cắt lớp vi tính và chụp nhấp nháy thấy có hình ảnh đặc và dày của mô và cơ.
* Hệ thống tiêu hóa:
- Kích thướt dạ dày giảm, giảm nhu động ruột.
- Chụp nhấp nháy thực quản có thể thấy thực quản bị hẹp hoặc chít.
* Xét nghiệm khác:
- Bất thường về số lượng của cả 3 loại bạch cầu: hạt, trung tính và ưa a cide.
- Test chức năng phổi: giảm khả năng thải CO2, giảm hấp thu O2, giảm thông khí phổi, dung tích phổi giảm, giảm khả năng khuyếch tán khí ở phổi.
- Tim: cần theo dõi ECG, siêu âm doppler.
- Miễn dịch: Có thể được quan sát thấy: Những kháng thể antihistone nhưng kết quả này không điển hình cho bệnh SSc. Kháng thể kháng nhân( ANAs) đặc trưng cho xơ cứng bì. Kháng thể Anticentromere (ACAs) phát hiện hầu hết các ca SSc.
- Dưới kính hiển vi điện tử thấy giãn rộng mao quản ở dộng mạch, tĩnh mạch và mao mạch.
10. Điều trị:
10.1. Nguyên tắc điều trị và chăm sóc y tế:
- Ngứa: chất làm mền da và cortisosteroide tại chỗ.
- Lắng đọng can xi:
+ Anticoagulants.
+ colchicine
+ Tiêm triamcinolone trong thương tổn.
+ Thuốc chẹn can xi.
+ Laser hoặc phẩu thuật bỏ khối can xi lắng đọng .
- Khi có hiện tượng Raynaud:
+ Phương pháp không dùng thuốc ( nonpharmacologic) là hiệu quả nhất, bao gồm: tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh và đảm bảo ấm bằng quần áo, găng tay len, bít tất… đồng thời cai thuốc lá nếu nghiện.
+ Nếu phương pháp không dùng thuốc mà chưa đủ khống chế các triệu chứng của hiện tượng Raynaud thì cần xem xét dùng đến thuốc: chẹn can xi, vasodilating, Prostaglandin tĩnh mạch, Prostacyclin analogs hoặc aspirin.
+ Nếu bệnh nhân có thương tổn ở thận dùng ức chế men chuyển.
+ Bệnh nhân có tổn thương hệ thống tiêu hóa thì dùng bơm protone ( omeprazole), chẹn H2, erythromycine.
+ Nếu bệnh nhân có thương tổn ở phổi: dùng chẹn canxi (Nifedipin), prostaglandin ( protacyclin) và cyclophosphomide.
+ Khi có viêm cơ: có chỉ định dùng corticosteroid liều 1mg/kg/ ngày.
10.2. Kháng sinh và thuốc khác có thể có ích cho việc kiểm soát triệu chứng:
- D-penicillamine.
- Interferron alfa và interferron gamma.
- Imunomodulatory: photophereis, corticosteroid, methotrexate 15 mg/tuần.
- Chlorambucine, cyclosporin, Tacrolimus( FK506), Thaliđomide.
10.2. Liều lượng và cách dùng của các thuốc:
10.2.1. Các thuốc nhóm ức chế miễn dịch: Thuốc chỉ dùng để chận đứng hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh và ức chế hệ thống miễn dịch để phòng xơ cứng và xơ hóa phổi lan rộng.
* Prednisolone:
- Người lớn: 50-60mg/ ngày; Trẻ em: 4-5 mg/ m2 da/ ngày hoặc 0,5-2 mg/ kg/ ngày, chia 2-3 lần, , khi triệu chứng lâm sàng cải thiện thì giảm liều mỗi 2 tuần một lần.
- Tương tác:
+ Dùng chung với Digoxin tăng độc tính của digoxin và giảm kali máu.
+ Các thuôc: Phenobarbital, Phenytoin và Rifampin có thể làm tăng chuyển hóa Glucocorticoids do đó cần xem xét đến tăng liều khi dùng chung với các thuốc trên.
+ Phụ nữ có thai: dùng khi cần thiết và phải cân nhắc lợi và không lợi.
+ Thận trọng: tăng đường máu, phù, loãng xương, hoại tử xương, loét dạ dày, giảm kali huyết, loạn thần, bệnh nhược cơ, ức chế tăng trưởng.
* Methotrexate: là chất chống chuyển hóa, ngăn chặn tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào. Bệnh có thể đáp ứng khi liệu trình điều trị được 3-6 tuần, khi có đáp ứng nên điều chỉnh dần liều lượng.
- Người lớn: 10-25 mg/tuần uống hoặc tiêm bắp, hoặc 2,2-7,5 mg uống mỗi 12 giờ. Không dùng cho trẻ em.
- Chống chỉ định: quá mẫn, nghiện rượu, suy chức năng gan, hội chứng thiếu hụt miễn dịch, rối loạn tạo máu( giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu nặng), suy thận.
- Kết hợp với uống Aminoglucosis làm tăng hấp thụ Methotrexate vào máu; kết hợp với Etretinate có thể tăng nguy cơ nhiễm độc ở gan; acide Folic và các dẫn chất của nó làm giảm sự đáp ứng của bệnh với Methotrexate; kết hợp với NSAIDs đều không có lợi: Indomethacin và phenylbutazone làm tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh, probenecid, salisylates, procarbazine và sulfonamides đều có thể làm tăng tác dụng và dễ ngộ độc.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định tuyệt đối.
- Thận trọng:
+ Theo dõi xét nghiệm huyết học hàng tháng.
+ Chức năng gan, chức năng thận, X-quang phổi 1-3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Nếu có dấu hiệu nhiễm độc lên gan, thận, phổi ( viêm phổi kẽ), thần kinh thì phải dừng liệu trình điều trị.
* Chlorambubucil: là một Ankyl hóa có tác dụng ngăn chặn sự sao chép AND và RNA.
- Liều dùng: người lớn và trẻ em 0,1-0,2 mg/kg/ngày uống hoặc 3-6 mg/ m2 uống cho 3-6 tuần.
- Chống chỉ định: mẫn cảm, đề kháng thuốc trước đó.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định tuyệt đối.
- Thận trọng: có tiền sử rối loạn tạo máu và ức chế tủy xương.
* Cyclosporin:
- Liều dùng: người lớn và trẻ em uống 2,5-5mg/kg/ ngày chia 2 lần.
- Chống chỉ định: Quá mẫn, tăng huyết áp không kiểm soát được, không điều trị song hành cùng với PUVA hoặc UV-B.
- Tương tác thuốc: Carbamazepine, phenylroin, Isoniazid, rifampin và phenobarbital có thể làm giảm nồng độ của Cyclosporin. Azithromycine, Itraconazole, nicardipin, ketoconazole, fluconazole, erythromycin, verapamil, digitazem, aminoglucosis, acyclovir amphotericin B, clarithromycine và nước ép nho có thể gây tăng ngộ độc của Cyclosporin. Nguy cơ suy thận cấp, viêm bì cơ và đau cơ tăng lên khi dùng với lovastatin.
- Thận trọng: nguy cơ giảm chức năng gan, thận, nhiễm lymphoma.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định ( C-Safety).
* Tacrolimus: ức chế sinh sản lympho –T.
- Liều dùng: người lớn 0,05mg/kg/ngày tĩnh mạch hoặc 0,15-0,3 mg/kg/ngày uống. Trẻ em 0,1mg/kg/ngày tĩnh mạch hoặc 0,3 mg/kg/ ngày uống.
- Tương tác: Dilitazem, Nicardipine, Clotrimazole, Fluconazole, Bromocriptine, Metoclopropamide, Methylprednisolone, Danazol, Cyclosporine, Cimetidin và Clarithromycine có thể tăng nồng độ trong huyết tương. RIFAMPIN, Rifabutine, Phenobarbital, Phenytoin và Carbamazepine có thể làm giảm mức hấp thu thuốc vào huyết tương.
- Phụ nưc có thai: chống chỉ định ( C-Safety).
* Cyclophosphamid: BD: Neosar, cytoxan) là một tác nhân Alkyl hóa, cơ chế chuyển hóa và tác dụng của thuốc có liên quan đến sự liên kết DNA ( DNA cross – linking)
- Liều dùng: người lớn và trẻ em 2,5-3 mg/ kg/ ngày
- Chống chỉ định: mẫn cảm, ức chế tủy xương.
- Tương tác thuốc: Kết hợp với Allopurinol tăng suy tủy dẫn đến tăng các sản phẩm chuyển hóa gây độc tế bào. Tăng nguy cơ chảy máu và nhiễm khuẩn. Giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh, chloramphenicol tăng độc tính của Cyclophosphamid.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định tuyệt đối ( D-Safety ).
- Thận trọng: theo dõi hàng tháng: huyết học đặc biệt là Neutrophiles, tiểu cầu để phát hiện thiếu máu. Theo dõi nước tiểu để phát hiện xuất huyết niệu.
10.2.2. Kháng sinh: Được sử dụng để giảm sự xơ hóa nhờ sự giao thoa, trao đổi và chuyển hóa collagen.
* Penicillamine: ( cuprimine, depen)
- Liều dùng: người lớn và trẻ em 100 mg/ kg/ ngày uống chia 4 lần nhưng liều không vượt quá 2 g/ ngày.
- Chống chỉ định: mẫn cảm, giảm chức năng thận, thiếu máu có liên quan đến penicillamine trước đó.
- Tương tác: tăng tác dụng của các thuốc: Immunosuppresstans, Phenylbutazone, kháng sốt rét. Giảm tác dụng của Digoxin, kẽm và dẫn xuất của nó, kháng acide.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định tuyệt đối.
- Thận trọng: giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu.
* Colchicine: giảm sự biến hóa và thực bào bạch cầu trong đáp ứng viêm.
- Liều dùng: người lớn 0,6 mg / ngày. Không dùng cho trẻ em.
- Chống chỉ định: mẩn cảm, suy thận, suy gan nặng, rối loạn nhịp, rối loạn tạo máu.
- Tương tác: tăng tác dụng của các tác thuốc có ảnh hưởng lên thần kinh giao cảm.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định tuyệt đối.
- Thận trọng: suy thận, suy gan, rụng tóc, lông lâu dài, ức chế tủy xương, tê bì tay, chân, đông máu rải rác lòng mạch, giảm tinh dịch phụ thuộc vào liều cao hay thấp.
10.2.3. Thuốc có tác dụng giãn mạch:
* Nifedipin:
- Liều dùng: Người lớn 10-30 mg uống 1 đến 3 lần/ ngày, không quá 180 mg/ ngày. Trẻ em 0,25 – 0,5 mg/kg uống 3 hoặc 4 lần.
- Tương tác thuốc: không dùng đồng thời với các thuốc: chẹn beta, opioid, kháng H2 vì có thể gây tăng ngộ độc thuốc.
- Phụ nưc có thai: chống chỉ định ( C-Safety).
- Thận trọng: phù chi dưới, viêm gan do dị ứng với thuốc.
10.2.4. Thuốc chống đông: Aspirin có tác dụng ngăn chặn hệ thống vòng Oxygenase, làm giảm mức của thrombaxane A2 một chất chống hoạt hóa tiểu cầu.
- Liều dùng: người lớn 1-2mg/kg/ ngày. Không dùng cho trẻ em.
- Chống chỉ định: mẫn cảm, suy gan nặng, giảm prothrombin huyết, thiếu hụt vitamin K, chảy máu bất thường, hen phế quản.
- Tương tác: giảm tác dụng khi dùng đồng thời với các thuốc kháng a cide và kiềm hóa nước tiểu. Corticosteroide làm giảm hấp thu aspirin và tăng thời gian máu chảy.
- Phụ nữ có thai: chống chỉ định.
- Thận trọng: có thể gây suy chức năng thận tức thời, và làm nặng thêm bệnh mạn tính. Không dùng cho cas thiếu máu nặng hoặc đang dùng một loại thuốc chống đông khác.
Ngoài ra những ca có tăng huyết áp mà không đáp ứng với liều Nifedipin dùng cho giãn mạch như trên thì nên dùng các loại thuốc hạ huyết áp sau:
* Reserpin:
- Liều dùng: người lớn 0,5 mg/ ngày uống 1-2 tuần, sau đó duy trì liều 0,1-0,25 mg/ ngày. Trẻ em 0,01-0,02 mg/ kg / ngày, không vượt quá 0,25 mg / ngày.
- Thận trong: suy thận, loét dạ dày, phụ nữ có thai (C-Safety).
* Methyl dopa ( aldomet):
- Liều dùng: người lớn 250mg uống 2-3 lần / ngày có thể tăng liều nhưng không quá 3 g / ngày. Trẻ em 10 mg/kg/ ngày uống chia 3 lần, có thể tăng liều nhưng không quá 65 mg/kg / ngày.
- Chống chỉ đinh: mẫn cảm, bệnh gan cấp tính.
- Chống chỉ định: phụ nữ có thai(C-Safety).
- Thận trọng: tiền sử bệnh gan, thiếu máu huyết tán, giảm liều đối với ca có chức năng thận giảm.